發(fā)布時(shí)間：2023-10-28
2023年10月23日，《Advanced Science》期刊在線發(fā)表了題為《植入式超柔性神經(jīng)界面在脊髓內(nèi)穩(wěn)定的信號(hào)記錄與解碼》的研究論文，該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、李雪研究組完成。該研究使用先進(jìn)的微納加工工藝結(jié)合無(wú)基底多層加工技術(shù)，設(shè)計(jì)并制作了超柔性脊髓界面，將其植入小鼠脊髓前角內(nèi)進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)一年的信號(hào)記錄。該電極能夠在不對(duì)動(dòng)物引入行為學(xué)影響的前提下穩(wěn)定提取脊髓內(nèi)高帶寬運(yùn)動(dòng)信息。該研究首次研發(fā)了超柔性脊髓神經(jīng)界面，填補(bǔ)了脊髓內(nèi)高通量長(zhǎng)期穩(wěn)定單細(xì)胞記錄工具的空白，成功實(shí)現(xiàn)了與脊髓內(nèi)神經(jīng)元的長(zhǎng)期有效交互。
脊髓是連接大腦與周圍神經(jīng)的重要中樞。脊髓內(nèi)脆弱的神經(jīng)元與脊柱較大的運(yùn)動(dòng)幅度，為脊髓界面的開(kāi)發(fā)創(chuàng)造了極大的難度，一直沒(méi)有能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定、高通量、高帶寬信息交互的脊髓界面。因此，研發(fā)長(zhǎng)期穩(wěn)定單細(xì)胞尺度的脊髓內(nèi)神經(jīng)界面是亟待解決的問(wèn)題。
傳統(tǒng)的脊髓界面主要分為兩類，一是能夠募集場(chǎng)電位信號(hào)并位于硬脊膜外的電極，二是可以直接進(jìn)行單細(xì)胞動(dòng)作電位信號(hào)記錄的脊髓內(nèi)電極。與硬脊膜外電極相比，脊髓內(nèi)電極具有更加優(yōu)異的空間分辨率，從而能夠提取到更加精準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)信號(hào)，并實(shí)現(xiàn)更加復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)解碼與更加精細(xì)的運(yùn)動(dòng)調(diào)控。然而，傳統(tǒng)的植入式硬質(zhì)脊髓電極因其與脊髓神經(jīng)組織之間存在顯著的機(jī)械強(qiáng)度不匹配問(wèn)題，往往會(huì)誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)并在脊髓界面形成明顯的瘢痕組織，最終在長(zhǎng)期穩(wěn)定的記錄與調(diào)控方面失能。此外，脊髓存在較大的運(yùn)動(dòng)形變，使得電極容易發(fā)生脆斷和失效。
為克服這些難題，李雪研究組引入微納加工工藝設(shè)計(jì)和制造脊髓神經(jīng)界面，極大地降低了界面厚度，有效解決了界面與脊髓機(jī)械強(qiáng)度不匹配的問(wèn)題，同時(shí)使用SU8和聚酰亞胺等多聚物基底材料，顯著增加了電極的抗疲勞與抗老化能力（圖a）。通過(guò)長(zhǎng)達(dá)一年的脊髓前角內(nèi)運(yùn)動(dòng)信號(hào)的追蹤，驗(yàn)證了超柔性脊髓界面的記錄穩(wěn)定性（圖b-d），超薄的多聚物材料使超柔性脊髓界面有接近于細(xì)胞遷移力的彎曲力，極大地提升了電極的組織兼容性，其三重免疫熒光染色結(jié)果顯示了界面周圍的微不可察的炎癥反應(yīng)與未見(jiàn)密度變化的神經(jīng)元顯位（圖e）。
為了進(jìn)一步研究超柔性脊髓界面的記錄有效性，團(tuán)隊(duì)成員通過(guò)該界面提取了小鼠在跑輪運(yùn)動(dòng)中的脊髓內(nèi)單細(xì)胞信號(hào)，并記錄了同步的后肢多關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)軌跡（圖f）。通過(guò)比較長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)多寬帶神經(jīng)信號(hào)的分段解碼結(jié)果，發(fā)現(xiàn)利用脊髓內(nèi)信號(hào)解碼出的多關(guān)節(jié)坐標(biāo)有較高的準(zhǔn)確率。（圖g），例如基于動(dòng)作電位信號(hào)的解碼的腳部運(yùn)動(dòng)軌跡R2可以達(dá)到0.95（圖h）。在進(jìn)一步的神經(jīng)軌跡分析中發(fā)現(xiàn)，單細(xì)胞神經(jīng)信號(hào)與各波段LFP信號(hào)在PCA降維分析中呈現(xiàn)不同的神經(jīng)軌跡（圖i）。
該研究成功填補(bǔ)了脊髓內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定單細(xì)胞記錄工具的缺口，首次研發(fā)出超柔性脊髓神經(jīng)界面，并證明了其在脊髓前角內(nèi)的高通量、高帶寬、良好的生物兼容性及高魯棒性的特點(diǎn)。該研究為脊髓內(nèi)神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)研究提供了有力工具，為脊髓損傷、帕金森、漸凍癥等運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療干預(yù)方法開(kāi)辟了新的路徑。
該研究由博士后研究生樊杰、李肖城與助理研究員王培羽，在李雪研究員的指導(dǎo)下完成，研究組的其他成員積極參與，是研究組成員通力合作的重要成果，并得到了腦智卓越中心趙鄭拓研究員的大力協(xié)助。該研究獲得中國(guó)科學(xué)院、上海市政府、科技部、基金委的資助。
圖注 (a) 超柔性脊髓界面手術(shù)圖。(b) 超柔性脊髓界面急性記錄結(jié)果。(c) 超柔性脊髓界面的9周內(nèi)信號(hào)追蹤情況。(d) 超柔性脊髓界面在植入后一年后的記錄情況。(e) 超柔性脊髓界面植入誘發(fā)的免疫應(yīng)答情況。(f) 脊髓神經(jīng)信號(hào)解碼行為范式與解碼流程示意圖。(g) 利用脊髓內(nèi)神經(jīng)信號(hào)的解碼后肢運(yùn)動(dòng)軌跡情況。(h) 利用脊髓內(nèi)神經(jīng)信號(hào)的解碼準(zhǔn)確率情況。(i) 脊髓內(nèi)神經(jīng)信號(hào)降維后的神經(jīng)軌跡。
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